温厚なピーター・パーカー（トビー・マグワイア）は、大学生でありながら超人的な犯罪ファイターとして、微妙なバランスを保ちながら生活している。新たな宿敵、ピーターと対峙した時、ピーターの人生はさらに複雑になる。 才気あふれるオットー・オクタヴィウス（アルフレッド・モリーナ）は、狂気に満ちた多触手ドクター・オクトパスとして生まれ変わった。ドクター・オクトパスがMJ（キルスティン・ダンスト）を誘拐すると、スパイダーマンは再びアクションを繰り広げ、冒険はかつてないほどの興奮の高みへと到達する。