国際調査クルーを乗せた深海潜水艇が、絶滅したと思われていた巨大サメの襲撃を受け、太平洋の海底で遭難する。残された時間は刻一刻と迫る中、熟練の深海救助ダイバー、ジョナス・テイラー（ジェイソン・ステイサム）は、先見の明を持つ中国人海洋学者（ウィンストン・チャオ）にスカウトされ、この恐るべき脅威、全長22メートルにも及ぶ先史時代のサメ、メガロドンからクルーと海を救う任務を託される。まさか、テイラーが何年も前に、この恐ろしい生き物に遭遇していたとは。今、テイラーは自らの命を危険にさらし、海底に閉じ込められたすべての人々を救わなければならない…そして、史上最大にして最強の捕食者と再び対峙することになるのだ！