Algo turbio se está gestando bajo la meca industrial conocida como Raccoon City. Sin que sus millones de residentes lo sepan, una enorme instalación subterránea de bioingeniería conocida como La Colmena ha liberado accidentalmente el mortal y mutante virus T. Matando a todos sus empleados. Para contener la fuga, la supercomputadora que la rige, Reina Roja, ha sellado todas las entradas y salidas. Ahora, un equipo de supercomandos altamente entrenados, que incluye a Rain (Michelle Rodríguez), Alice (Milla Jovovich) y Matt... (Eric Mabius) debe apresurarse a penetrar en La Colmena para aislar el virus T antes de que abrume a la humanidad. Para lograrlo, deben superar las letales defensas de la Reina Roja, enfrentarse a los empleados no muertos devoradores de carne, luchar contra perros mutantes asesinos y... Lucha contra El Licker, una bestia salvaje genéticamente mutada cuya fuerza aumenta con cada una de sus víctimas asesinadas.