El afable Peter Parker (Tobey Maguire) hace malabarismos con el delicado equilibrio entre su doble vida como estudiante universitario y superhumano luchador contra el crimen. La vida de Peter se complica aún más cuando se enfrenta a un nuevo enemigo. El brillante Otto Octavius ​​(Alfred Molina), reencarnado en el maniaco y multitentáculo Doc Ock, regresa a la acción cuando Doc Ock secuestra a MJ (Kirsten Dunst), mientras la aventura alcanza nuevas cotas de emoción sin precedentes.