Le ocultaron su pasado. Su búsqueda de respuestas apenas comienza. Peter (Andrew Garfield), un adolescente marginado, pasa sus días intentando desentrañar el misterio de su pasado y conquistar a su amor del instituto, Gwen Stacy (Emma Stone). Un misterioso maletín perteneciente a su padre, quien lo abandonó de niño, Lleva a Peter hasta el excompañero de su padre, el Dr. Connors. El descubrimiento del secreto de su padre definirá su destino de convertirse en Spider-Man y lo enfrentará cara a cara con el villano alter ego de Connors, el Lagarto.